重 Cell：阐述阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的挖掘出至今已过往了一个多世纪，但仍然是一个不能预防，用药或治愈的病因。肽质及环境被认为是引发该病的最主要因素。其中会，髓系细胞会2中会暗示触发特异性（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病都与的肽质。全因，华盛顿大学法学院的一项原先研究课题话说明，TREM2的高高风险等位基因时会导致脑中会的免疫细胞会——小海绵细胞会动能支出。当这些细胞会在动能积欠情况下指导时，它们不能有效地扫除肽棕的受益，因而不能保护神经易受肽棕的损害。β-淀粉样肽是一种黏性肽，它是神经在履行正常人系统时产生的一种副产物。如果这些肽质未能被快速扫除，聚集形成深褐色，它就时会损害不远处的神经。β-淀粉样肽深褐色是阿尔茨海默病的主要生化外观上之一。Marco Colonna教授话说，“每个人都有一些肽棕，但这些小海绵细胞会的活动能影响深褐色对神经的损害高度。”如果小胶细胞会系统障碍，脑就时会加速神经退化的流程。如果这些细胞会系统更是庞大，脑就可以延时这个流程。”这项研究课题结果话说明，如果能让小海绵细胞会保证动能丰盈，那么我们就尽可能减小神经损害，先阻止老年痴呆症病患者经历认知衰退。相片来源：Cell动能积欠的小海绵细胞会自噬被激活小海绵细胞会是脑中会的保姆，它们吞噬并毁坏丧命的细胞会，微生物和分子结构碎片。Colonna和他的朋友前的研究课题不太可能话说明，正常人的小海绵细胞会尽可能攻进肽棕，防范损害周边。然而，欠缺TREM2的大鼠的小海绵细胞会不能顺利完成这些系统，它们时会肆意肽棕更是相当多地扩散并损害神经。为了证实为何携带某种TREM2等位基因的小海绵细胞会不能顺利完成自己的义务，Colonna、博士后研究课题指导人员Tyler Ulland和副教授Wilbur Song及朋友们构建了易产生淀粉样棕和敲除TREM2的大鼠。当研究课题指导人员在显微镜下判读小海绵细胞会时，他们挖掘出这些细胞会内产生了大量的自噬囊葫芦（autophagic vesicles），这些自噬诱发广为人知的小海绵细胞会准备小肠自身的肽质。结合人体内组学和RNA测序，研究课题指导人员挖掘出这种诱发自噬与mTOR信号渠道缺陷有关，而mTOR信号渠道能影响ATP水平和生物合成途径，这理论上小海绵细胞会的动能供应量即将所剩无几。紧接著，研究课题指导人员判读了携带了高高风险TREM2等位基因的老年痴呆症病患者调查结果的小海绵细胞会。这些细胞会的自噬该系统某种程度被过分激活。在AD静态大鼠（5XFAD）中会，缺失TREM2时会使自噬诱发广为人知。相片来源：Cell为小海绵细胞会供能，完全恢复其吞噬系统研究课题指导人员推测，如果TREM2欠缺导致了动能供应，那么为小海绵细胞会共享额外的动能或许能时会完全恢复它们的指导并能。研究课题指导人员用一种动能丰富的氧化物——Cyclocreatine管控大鼠小海绵细胞会，果然挖掘出这些小海绵细胞会重原先攻进了淀粉样肽深褐色。为了验证这种氧化物前提能减小水蛭脑的损害，研究课题指导人员给敲除TREM2的大鼠喂养了6个月的Cyclocreatine或口服。结果挖掘出，在喂养Cyclocreatine的大鼠的脑中会，小海绵细胞会攻进肽棕，神经损害相当大减小。Ulland话说：“如果你足量小海绵细胞会的人体内并能，你可以减小很多损害。这话说明，小海绵细胞会需要长时间较好才能管控这些对神经的威胁。”动能足量（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD静态大鼠的神经。（蓝色：淀粉样肽棕。深蓝色：小海绵细胞会）相片来源：Cell找回具备相似Cyclocreatine系统的物质Cyclocreatine和它的相似物心血管病因（creatine）被作为膳食足量剂出售来增肌。然而，这些氧化物与心脏病、肾脏病因和人体内问题有关。研究课题指导人员不太可能开始评估其他尽可能支持动能人体内，同时又不能Cyclocreatine阿司匹林的氧化物。Colonna话说:“我们排斥谴责去商家为你的父母或祖父母购得Cyclocreatine。注射Cyclocreatine，比如说是长年注射，时会有十分严重的高风险。”TREM2是小海绵细胞会上的一种凹凸不平特异性，它的等位基因减低了患老年痴呆症的高风险，这话说明系统齐全的小海绵细胞会在脑抵御病因的并能中会起着最主要作用。Colonna话说:“我们准备试图证实能否让小海绵细胞会过以致于广为人知从而使它们的系统比正常人情况下更是庞大。如果只能完全恢复正常人系统，那么小海绵细胞会用药只时会对那些小海绵细胞会假定缺陷的人适合于。但是如果能使小海绵细胞会过分广为人知，这种疗法或许对每个人都适合于。这是一种新奇的可能性。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell